PUESTA AL DÍA EN LA INVESTIGACIÓN: ATAXIAS ESPINOCEREBELARES AUTOSÓMICAS DOMINANTES (Abril 2002). Por el Dr. Ewout Brunt. Copiado del boletín de Euro-Ataxia nº 21, abril 2002. Traducción de Cristina Fernández y Miguel-A. Cibrián.

Nota de los traductores: El artículo es sumamente técnico y cualquier error deberá imputarse únicamente a la traducción. En la portada de este boletín nº 21 figura el sitio web donde puede hallarse el original en formato .pdf , en Inglés.

Como el campo de ataxias dominantes se va incrementando, cada año, escribir un resumen de la puesta al día es un reto cada vez mayor. En esta actualización anual, intentaré exponer la historia de los progresos del pasado año en la investigación sobre SCAs. Como posible causa de la degeneración neuronal selectiva en SCAs, en el pasado año el interés ha estado centrado en la transcripción errónea del gen para producir la proteína mutante. En las secciones subsiguientes, resumiré las nuevas informaciones: sobre SCAs identificadas recientemente, genética, epidemiología, aspectos clínicos, patología, terapias, y finalmente, algo más detallado, sobre patoetiología (la causalidad de estos desórdenes).

Genéticas, nuevas SCAs:

En el pasado año, se ha informado de cuatro nuevas SCAs: SCA15, SCA16, SCA17, y, muy recientemente, SCA18. Como SCA 9 aún está sin definir (pudiera haber sido reservado para un estudio inacabado y detenido), el número total de SCAs es uno menos del indicado en las última cifra acompañante a las siglas SCA. Incluyendo DRPLA, que no tiene designación SCA, el número de ataxias progresivas es ahora de 18, y la lista de ataxias dominantes autosómicas se ve completada por dos tipos de ataxia episódicos (ver abajo la tabla).

SCA15:

En noviembre del 2001, un grupo de Melbourne informó de una familia con ataxia hereditaria autosómica dominante, era ataxia cerebelar "pura" y parecía no ser una de las SCAs hasta ahora conocidas, por ello se le designó la nominación SCA15 (1). En un informe subsiguiente, ha sido mencionado un locus candidato para SCA15 en el cromosoma 3pter-3p24.2. De esta familia han sido examinados 8 miembros afectados. Los primeros síntomas clínicos empezaron entre los 10 y 50 años y consistían en problemas para la escritura, disartria y ataxia al caminar. La progresión durante muchos años es notablemente lenta, y todos los pacientes permanecen independientes para poder trasladarse, la duración de la enfermedad fue de hasta 54 años. Algunos de los miembros afectados tuvieron síntomas adicionales que incluían ágiles reflejos, disfagia, y movimientos anormales de los ojos. La percepción de sensaciones y el estado cognitivo permanecían intactos. El examen MRI mostraba atrofia cerebelar (vermis) en todos los pacientes afectados. Se siguen realizando estudios para encontrar el gen.

SCA16:

En julio del 2001, investigadores de Fukuoka, Japón, informaron del locus para la SCA16 en el cromosoma 8q22.1-q24 en una familia Japonesa con 9 miembros afectados durante cuatro generaciones (2). Los síntomas consistían en ataxia cerebelar pura con comienzo entre los 20 y 66 años. También tres de ellos tenían temblor de cabeza. El MRI del cerebro puso en evidencia atrofia cerebelar en todos los afectados.

SCA17:

El descubrimiento de la SCA17 es una historia estimulante. Desde hace muchos años, el anticuerpo llamado 1C2 se usa para reconocer las expansiones de poliglutamina que tienen lugar en las SCAs. Este monoclonal anticuerpo 1C2 era originalmente dirigido contra la zona TATA de la proteína enlazada (TBP) qué también contiene un alargamiento de poliglutamina. Buscando una posible expansión CAG en el gen TBP en los pacientes de SCA, Koide et al., de Japón, encontraron en 1999 en una muchacha Japonesa con ataxia esporádica una mutación de novo (no heredada), que consistía en una expansión CAG parcialmente duplicada de 63 (3). Esta muchacha había manifestado ataxia y deterioro intelectual a los 6 años y después también había desarrollado espasticidad y debilidad muscular.

Siguiendo este informe, otros grupos han investigado datos en familias de SCA genéticamente indefinidas. En marzo del 2001, el grupo de Christine Zuhlke, de Lübeck, Alemania, fue el primero en hacer pública la ataxia dominante no hereditaria causada por una expansión CAG en el gen TBP en dos familias (4), enseguida salieron a la luz los informes de SCA17 de Japón y Francia (5, 6). Al parecer la SCA17 es relativamente rara, viene a suponer aproximadamente un 1% de las ADCAs y algunos casos esporádicos de ataxia con deterioro mental.

En SCA17, las repeticiones CAG en el gen TBP que normalmente tiene de 29 a 42 copias, se extienden hasta 47-55, y parecen relativamente estables, posiblemente debido al hecho que la expansión no es "pura", sino que está interrumpida por varios trinucleótidos CAA. Los síntomas clínicos en siete familias con SCA17 combinan ataxia cerebelar con varios grados de deterioro cognitivo, psicosis y señales extrapiramidales como bradiquinesia o distonía, y por consiguiente puede parecerse a la DRPLA o enfermedad de Huntington. La edad de aparición de la enfermedad está entre la segunda y sexta década y, a veces, la progresión es relativamente rápida. Los resultados neuropatológicos incluyen encogimiento de cerebelo, ganglios basales y cortex, pérdida células cerebelares de Purkinje, y presencia de inclusiones neuronales intranucleares.

La importancia del hallazgo de este tipo de SCA está en función del TBP. Esta proteína es una subunidad de una proteína mayor, llamada RNA factor D de transcripción polimerasa II (TFIID). Con esta subunidad el factor de transcripción enlaza la molécula de ADN a un lugar llamado caja TATA, desde donde comienza la transcripción del ADN. Al mismo tiempo, esta subunidad de TBP interactúa recíprocamente con otra subunidad del factor de transcripción (TFIID), llamado TAFs, por asociación a los factores TBP. El TBP es un factor general de transcripción muy importante que juega un papel en la expresión de muchos genes, si no, todos. Con la transcripción defectuosa de muchos genes, se abre la puerta para definir muchas de las causas de las ataxias hereditarias.

SCA18:

El otoño pasado, en la reunión de la American Society of Human Genetics, un grupo de Seattle y Columbus, en USA, informó de la SCA18 como un nuevo síndrome de ataxia sensorial y cerebelosa hereditaria con atrofia muscular. Habían estudiado cuatro generaciones de una familia americana con ascendencia irlandesa en la que los miembros afectados mostraban ataxia con presencia inconstante de pérdida sensorial, signos del tracto piramidal y debilidad proximal. Las primeras manifestaciones normalmente aparecían en la adolescencia y la progresión era lenta, con esperanzas de vida normales. Las investigaciones neurofisiopatológicas han mostrado neuropatía motora y sensorial, y el MRI del cerebro dejó ver suave atrofia cerebelosa. Con un máximo cuadrado LOD de 6,36 (con medidas que conllevan un error de uno entre un millón), la unión más fuerte se encontró con un locus de la región 14-cm del cromosoma en 7q31-7q32 (LOD es un índice que cuantifica la posibilidad de que un hallazgo sea veraz).

Otras noticias genéticas:

Sobre SCA2, dos informes han mencionado un inicio tardío de la enfermedad con una expansión relativamente corta de 33 repeticiones CAG, que en uno de los casos era una mutación "de novo" desde una expansión CAG en rango superior a su longitud normal. Junto con SCA7, la expansión SCA2 es conocida por su relativa inestabilidad. Un informe proveniente de la India menciona que las interrupciones CAA en una repetición CAG parecen tener un efecto estabilizador, similar a lo que se ha sugerido en SCA17.

Dos informes de Japón e Italia en SCA6 han descrito que una relativamente corta, pero homozigótica (en ambos alelos del gen) expansión de 19 copias CAG ha causado ataxia clínica. Normalmente se consideraba que era estable, un estudio Japonés, ha informado de una trasmisión inestable intergeneracional (meiotica) con aumento paterno y disminución materna dentro de una familia de SCA6.

El debate sobre la relación entre una expansión CTG (interrumpida e intrónica) en el gen SCA8 y las manifestaciones clínicas en ese tipo de ataxia todavía no se han cerrado. Como se mencionó el año pasado, el gen SCA8 ha sido encontrado en una no traducida transcripción ARN con funciones como gen regulador, con uniones alternativas (no siempre usando todo el exon del gen) y expresión en varias regiones del cerebro.

Epidemiología:

Han sido realizados estudios en Cuba y Japón sobre la prevalencia de ataxias. En un estudio sobre SCA2 realizado en Cuba oriental, en la provincia de Holguin, se ha encontrado un predominio global de 43 y a nivel regional la prevalencia era más alta de 500 por 100.000, con alta incidencia regional (nuevos casos por año) de 18 por 100.000. Este predominio mayor que la media mundial significa un serio problema de salud para esta región.

En un estudio en la prefectura de Trottori, Japón, se ha encontrado una prevalencia en SCA del 17,8 por 100.000. En este estudio, la SCA6 era la más abundante, pues suponía la cuarta parte de las familias afectadas, y el 11 % de los casos esporádicos. Este número de casos esporádicos de SCA6, relativamente alto, está de acuerdo con los resultados de un estudio previo realizado por el grupo de Schöls, en el cual se halló que en Alemania la SCA6 era la más corriente de las ataxias esporádicas.

Estudios de prevalencia han sido realizados en muchos países. En Australia cerca de la mitad de las familias identificadas genéticamente con ataxias dominantes lo eran de SCA3 y SCA1, que son las más prevalentes.

En Brasil, un reciente estudio calcula que aproximadamente un 70 % de las familias con ADCAs podrían diagnosticarse genéticamente, y el 90 % de ellas sería MJD. También se ha encontrado un caso esporádico de SCA17.

En un estudio, en China, la SCA1 representa el 6 % del total de las SCAs.

Un estudio Holandés basado en la información de todos los laboratorios genéticos ha mostrado que el predominio de SCA en Holanda era calculado en al menos, un 2,8 por 100.000.

En Corea, SCA2 y SCA3 eran las más prevalentes, suponiendo aproximadamente un tercio de todos los casos.

La SCA3 era el tipo más prevalente en un estudio Taiwanés sobre ADCA, resultando más de un tercio de todos los casos, y SCA6 y SCA2 cada uno suponían aproximadamente el 10 %. El análisis del haplotipo de las familias con SCA6 ha hecho pensar en un "fundador de la enfermedad" Taiwanés. La SCA6 también han sido encontradas en la India y en Azerbaiyán.

Usando marcadores intragénicos para el gen de Machado Joseph/SCA3, con colaboración mundial, el grupo del Dr. Sequeiros, de Portugal, ha encontrado evidencia para 3 haplotipos de un origen diferente, con 2 "fundadores" de Las Azores, que es el origen más prevalente en el mundo en cuanto a SCA3.

La SCA7 se ha encontrado en Perú y en Escandinavia. No existe en Noruega ni en Dinamarca, pero es la SCA más prevalente en Suecia y en Finlandia, donde se ha hallado en 15 familias, descendientes todas ellas de un fundador común con una premutación.

Aspectos clínicos:

La aparición de movimientos extrapiramidales en SCA condujo a realizar dos estudios en Alemania y otros dos en Taiwan y Florida. Schöls y colaboradores, de Bochum, relacionado con SCA2, han encontrado la aparición de temblor postural, distonía y parkinsonismo, como ya se había informado antes en relación con la SCA3. Burk y sus colaboradores, de Tübingen, han hallado que el síndrome de piernas inquietas aparecía con mayor frecuencia (aproximadamente tres veces más) en pacientes de SCA en comparación con no afectados. Los aspectos neuropáticos de SCA2 han sido descritos en dos estudios de Holguín, Cuba. Aparecía frecuentemente una neuropatía combinada motora-sensora que se ha relacionado con la longitud de la expansión CAG, y tenían lugar síntomas autónomicos en casi todas los pacientes gravemente afectados.

En un artículo, de Brasil, revisando las manifestaciones clínicas de MJD, la severidad en la dificultad para caminar y mover los miembros, la disartria, la disfagia, la fasciculacion, la debilidad piramidal y la oftalmoplegia estaban directamente relacionadas con la duración de la enfermedad, mientras la severidad de la espasticidad y la distonía se relacionaban con la longitud de la expansión CAG. El nystagmus, la retracción del párpado, la rigidez, y/o bradikinesia, y la atrofia óptica no estaban claramente relacionados con ninguno de ambos factores.

En otro estudio sobre los aspectos clínicos de MJD en Brasil y Portugal, se ha hecho notar que la distinción entre los tipos 2 (ataxia cerebelar) y 3 (ataxia con neuropatía periférica), era clara en las familias Portuguesas y de las isla Azores, pero era menos apreciable en Brasil.

Las manifestaciones atípicas de MJD, relacionadas con expansiones CAG relativamente cortas, han sido descritas en un estudio Japonés en un paciente con MJD que presentaba paraparesia espástica, y en un informe Holandés con tres familias con 53 y 54 repeticiones CAG, que presentaban un síndrome de piernas inquietas con fasciculación y polineuropatía axonal sensora-motora.

En otro estudio Japonés, se ha informado de un paciente con MJD, que tenía unas expansiones CAG homozigóticas y relativamente cortas, presentando ciertos desórdenes en la fase REM del sueño consistentes en movimientos involuntarios y perturbación del ciclo del sueño REM.

En un estudio Holandés de 24 familias con SCA6, la expansión CAG oscilaba entre 22 y 25, y era estable en la trasmisión. La aparición en algunos pacientes de dolores de cabeza episódicos o náuseas hicieron pensar en una solapación de migraña hemipléjica familiar. También se ha visto solapación entre alelos de los desórdenes SA6 y EA2 en un informe coreano de una familia con SCA6 con una expansión CAG de 26; en dicha familia había manifestaciones de ataxia episódica y progresiva.

En la puesta al día de un informe de un grupo Mexicano sobre familias con SCA10 se ha informado que el pentanucleótido ATTCT tenía una expansión de 920 a 4140 repeticiones. La longitud de la repetición no iba en correlación con la edad de aparición de la enfermedad que variaba entre 14 y 44 años, y no había anticipación. Además de ataxia cerebelar y epilepsia, los pacientes mostraron a menudo suaves signos piramidales, diskinesia ocular, deterioro cognitivo, perturbaciones de conducta, y polineuropatía.

Siguiendo con la familia, O'Hearn y colaboradores, del Reino Unido, confirmaron esas diferencias entre la SCA12 y otras SCAs en su inicio típico con aparición de temblor en los pacientes durante una media de 30s, seguido por hiperreflexia y sutiles signos parkinsonianos, por ejemplo: escasez de movimientos. El trastorno cerebelar, incluye ataxia al caminar y dismetría, y es relativamente incapacitante.

El pasado año, un informe del grupo de Nueva Delhi en cinco familias indias con SCA12 con 55 a 69 repeticiones CAG en el gen PPP2R2B (normalmente tiene entre 7 y 31 repeticiones) sugirió que SCA12 no era tan raro como previamente se había pensado.

En un informe de Tübingen, Alemania, se ha prestado atención a los aspectos cognitivos en las SCAs Este informe menciona que el perfil de deterioro cognitivo en SCA1 con prominente disfunción ejecutiva, corresponde al concepto de demencia "frontal-subcortical ".

Tres estudios de Cuba, Azores, y Reino Unido han hecho hincapié en la importancia del consejo presintomático en estas enfermedades. En conjunto, un test presintomático es revelador, pero es conveniente realizar una valoración del estado emocional del paciente para reconocer a quienes están deprimidos, ya que el estado anímico influye mucho en la agudización global de los síntomas.

Terapia:

Los progresos en la investigación terapéutica aún son escasos. En un estudio sobre trasplante fetal en la enfermedad de Huntington, otra muestra de enfermedad causada por una expansión anómala CAG, un estudio postmortem del cerebro de un paciente fallecido 18 meses después del trasplante por causa no relacionada con esto, mostró que las células trasplantadas estaban vivas y que habían adoptado la morfología de las neuronas circundantes. Es reseñable que las inclusiones neuronales estén ausentes en las células trasplantadas.

Basado en un hallazgo anterior, se ha visto que el antibiótico sulfamethoxazol-trimethoprim, usado normalmente en el tratamiento de las infecciones del tracto urinario, mejoraba la función neurológica de un paciente con MJD. Un estudio Japonés ha informado de los resultados de un ensayo efectuado a doble ciego con este medicamento en pacientes de MJD. Se ha hallado una mejoría significativa en la espasticidad y en otros problemas motores. El mismo grupo ha visto una ligera pero significativa mejoría con otro medicamento relacionado, llamado tetrahidrobiopterin. Sin embargo, en estudio en plan similar, el grupo Alemán de Bochum no ha encontrado la misma mejoría para los pacientes de MJD al aplicarles el tratamiento con sulfametoxazol-trimetoprim.

Teniendo en cuenta un informe previo que relataba un posible efecto beneficioso de la acetazolamida en SCA6, en un ensayo abierto y controlado, el grupo Japonés de Sapporo ha hallado una mejora temporal durante el primer año de tratamiento.

A el nivel de modelos animales, un estudio llevado a cabo en ratones transgénicos para SCA1, ha mostrado que complementarles la dieta con creatina no previene el desarrollo de ataxia.

Patoetiología:

Permítanme empezar con un resumen de año pasado para entender la causa de la degeneración neuronal en las diferentes SCAs y en otras enfermedades debidas a expansiones CAG. En SCA1, 2, 3, 7, en la enfermedad de Huntington, en DRPLA (atrofia denta-rubro-palido-luisian), SBMA (atrofia muscular spino-bulbar), y la enfermedad de Kennedy, las repeticiones del triplete CAG anormalmente expandido se localizan en uno de los exones del gen, y por consiguiente se traduce en un alargamiento de poliglutamina (polyQ) en su proteína producto.

Mientras las funciones de estas proteínas, llamadas ataxina1, ataxina2, huntingtina, etc,. son desconocidas, han sido clarificados muchos aspectos del proceso y metabolismo de estas proteínas. Entre los primeros resultados se ha visto una interacción anormal entre estas proteínas (mutantes) y las proteínas asociadas llamadas (AP), muchas de las cuales han sido identificadas ahora. Después del hallazgo, anormal, de inclusiones intranucleares en las neuronas (NIs), formadas por proteínas mutantes parcialmente degradadas, enzimas degradadas como ubiquitina y proteasomas, enzimas coadyuvantes al calcio y otras proteínas, se ha observado un anómalo plegamiento tridimensional en estas proteínas mutantes, fallos en su transporte intranuclear, agregación y degradación parcial.

Se ha visto que las ataxinas mutantes necesitan entrar en el núcleo de las neuronas para ejercer un efecto patogénico y evitar la agregación de la proteína mutante a la forma NIs que refuerza su efecto tóxico. Aun cuando NIs refleja una imposibilidad de degradación total de la proteína mutante, su degradación está influenciada por ciertas proteínas "heat shock"y proteínas "chaperone" (Hsp) que también se encuentran en el NIs. Aumentar los niveles de ciertas proteínas "heat shock" puede prevenir la agregación, y altos niveles de Hsp70 protegen contra la toxicidad de la glutamina.

Otra proteína encontrada en el NIs es la proteína CREB-binding (CBP). La CBP juega un papel en células señaladas y en la transcripción del ADN. La sugerencia de una anómala transcripción del gen por el hallazgo de CBP en el NIs encaja bien con los primeros resultados de expresión reducida de los receptores de neurotrasmisores en los ratones de SCA1.

El haber desentrañado genéticamente otras SCAs (no polyQ) ha abierto el camino de posibles degeneraciones neuronales. En SCA6, el voltaje dependiente del canal del calcio que se expresa selectivamente funciona mal y es el posible causante de los efectos tóxicos por exceso de calcio.

En SCA8 y SCA10, las mutaciones son un intrónico trinucleótido y pentanucleótido, que por consiguiente no son expresados en la proteína producto del gen. Se ha sugerido que estas repeticiones intrónicas impiden la transcripción del gen, pero esto no explica la transmisión autosómica dominante de la enfermedad.

En SCA12, se encuentra una expansión CAG en el sitio promotor del gen, posiblemente reforzando la transcripción y haciendo aumentar la concentración del producto. La neurodegeneración en este caso puede ser desentrañada por el hecho de que la proteína producto de este gen, PP2A, juega un papel en el proceso de envejecimiento celular, posiblemente llevando a su muerte prematura.

Finalmente, la mutación encontrada en SCA17 involucra a TBP, un factor de la transcripción, y por ello, puede afectar a la transcripción defectuosa de muchos genes causantes de neurodegeneración.

¿Qué noticias nuevas hay?

En un estudio realizado en Utah con pacientes de SCA7, la patología y la expresión de ataxina7 se ha visto que dependía del subtipo neuronal y de la expansión CAG. La ataxina7 conteniendo NIs estaba presente en dos pacientes de SCA7, con 42 y 66 repeticiones CAG, pero no se ha visto en un paciente de SCA7 con una repetición relativamente corta de 41 repeticiones. La distribución de ataxina7 en un cerebro normal y en la retina ha sido estudiada por el grupo de La Salpetrière, en París. Han hallado que la ataxina7 normal estaba ampliamente expresada en el cerebro, retina y tejidos periféricos, y que la expresión no se limitaba a las áreas en las que había neurodegeneración.

Usando un chip técnico de ADN, el grupo de Bonn, en colaboración con mi propio grupo Holandés, ha visto la regulación de genes inflamatorios en ambos: células del cerebro de ratas con MJD y en cultivos de células de tejidos humanos de MJD, lo cual sugiere que estos procesos inflamatorios están involucrados en la patogénesis de MJD. Aún no se sabe si la inflamación es un efecto primario o secundario.

Anteriormente, conseguimos crear modelos de ratón transgénico para SCA1, 2, 3, y SCA7, y también modelos de Drosophila para SCA3, el nuevo modelo de ratón para SCA6 y SCA7 ya ha sido conseguido, y el gusano C. Elegans ha entrado también en la fase de la identificación de MJD y un homólogo de SCA2.

Varios informes han estudiado el NIs en las enfermedades relacionadas con polyQ. Siguiendo esto, MJD, DRPLA, y otras enfermedades polyQ también contienen TBP, TAFII130, CREB, y CBP. Se ha hallado NIs en SCA1, 2, y 3, conteniendo ataxinas no expandidas, lo cual apunta a una posible interacción entre proteínas de poliglutamina expandidas y no expandidas.

La existencia de evidencias de la interacción de las proteínas y de los impedimentos para la transcripción del gen se ha confirmado tras varios estudios. Dos estudios Japoneses han informado que los alargamientos en proteínas polyQ interfiere con la transcripción del gen CREB-dependiente, por ligado preferencial a TAFII130, (TBP factor asociado) apoyando la sugerencia de que la degeneración neuronal es el resultado de la merma de factores de transcripción. En estudios in vitro se ha demostrado que la ataxina1 está ligada al ARN en una repetición de forma dependiente, y la neurodegeneración en SCA1 se ha visto influenciada por los modificadores del ARN en el proceso de transcripción, y de regulación de destoxificación celular. Igualmente, en la SCA6, se ha hallado agregaciones citoplasmáticas de poliglutamina en los núcleos de las células de Purkinje que interfieren con la transcripción de ARN mensajero.

Resumen:

Este año, han sido identificadas cuatro nuevas SCAs, y en un futuro próximo se identificará más. Se ha aportado datos adicionales genéticos y clínicos acerca de SCA1, 2, 3, 6, 7, 8, 10 y 12,. Los datos epidemiológicos han servido para ilustrar la distribución global de SCAs, con la evidencia de apariciones tempranas e inestabilidad de ciertas premutaciones, como en las SCA6 y SCA7. En el pasado año la investigación de estas patologías ha recabado suficientes pruebas para poder afirmar que la transcripción del gen se ve dañada por interacción de las proteínas mutantes con los factores de transcripción, su unión al ARN, y el hallazgo de que SCA17 está causada por una mutación en un factor de transcripción general. Aún resta por clarificar la combinación de los factores citados con las evidencias que teníamos de fallos en la homeostasis del calcio y apoptosis, y con la reciente evidencia de inflamación, así como con otros factores que aparecen en la neurodegeneración de las SCAs.

La meta de toda esta investigación está en encontrar posibilidades terapéuticas para las personas afectadas... aún está lejana, y sólo podemos esperar que pueda alcanzarse en un futuro bastante próximo, pero, entretanto, no olvidemos disfrutar de nuestras vidas y experimentar su magia tanto como nos sea posible.

Referencias:

(1) Storey E, Gardner RJ, Knight MA, Kennerson ML, Tuck RR, Forrest SM, et al. A new autosomal dominant pure cerebellar ataxia. Neurology 2001; 57(10):1913-1915.

(2) Miyoshi Y, Yamada T, Tanimura M, Taniwaki T, Arakawa K, Ohyagi Y, et al. A novel autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA16) linked to chromosome 8q22.1-24.1. Neurol 2001; 57(1):96-100.

(3) Koide R, Kobayashi S, Shimohata T, Ikeuchi T, Maruyama M, Saito M, et al. A neurological disease caused by an expanded CAG trinucleotide repeat in the TATA-binding protein gene: a new poly-glutamine disease? Hum Mol Genet 1999; 8(11):2047-2053.

(4) Zuhlke C, Hellenbroich Y, Dalski A, Kononowa N, Hagenah J, Vieregge P, et al. Different types of repeat expansion in the TATA-binding protein gene are associated with a new form of inherited ataxia. Eur J Hum Genet 2001; 9(3):160-164.

(5) Nakamura K, Jeong SY, Uchihara T, Anno M , Nagashima K, Nagashima T, et al. SCA17, a novel autosomal dominant cerebellar ataxia caused by an expanded polyglutamine in TATA-binding pro-tein. Hum Mol Genet 2001; 10(14):1441-1448.

(6) Fujigasaki H, Martin JJ, De Deyn PP, Camuzat A, Deffond D, Stevanin G, et al. CAG repeat expansion in the TATA box-binding protein gene causes autosomal dominant cerebellar ataxia. Brain 2001; 124(Pt 10):1939-1947.