ACTUALIZACIÓN EN INVESTIGACIÓN: ATAXIAS RECESIVAS. Por el Dr. Michael Koening. Universidad de Estrasburgo, Francia. Boletín de Euro-Ataxia nº 21, abril 2002. Traducción Cristina Fernández y Miguel-A Cibrián

1- Genes involucrados en un nuevo síndrome de ataxia: ataxia + apraxia ocular (AOA).

La apraxia ocular motora es la dificultad o incapacidad para hacer movimientos laterales con los ojos. Cuando se pide a los pacientes que giren su cabeza para mirar hacia los lados (giro brusco de cabeza) se ve que, a menudo, ese movimiento va asociado con un exagerado pestañeo.

Cuando se asocia la ataxia con la apraxia ocular motora, se describe como un movimiento lento de los ojos (saccade lento o saccade hipométrico). También se describe como "viscosidad de los globos oculares" (como si estuviesen flotando en aceite).

Un síndrome atáxico, previamente conocido, que conlleva apraxia ocular motora es la ataxia telangiectasia (AT). Sin embargo, esta enfermedad (AT) se ve agravada principalmente por las infecciones crónicas, inmunodeficiencia, y susceptibilidad a la leucemia.

Hemos identificado el gen de una forma de AOA (AOA1), y hemos localizado la posición del cromosoma en el mapa genético de una segunda forma (AOA2). Estos estudios genéticos han revelado que no todos los pacientes tienen apraxia ocular motora (a veces es difícil de reconocer en las fases tardías de la enfermedad). Por consiguiente, las formas AOA1 y AOA2 pueden ser una parte substancial de las ataxias recesivas tipo no-Friedreich.

La enfermedad se presenta con frecuencia en Japón y Portugal. Nosotros también hemos identificado pacientes afectados en Francia, Italia, Túnez e India.

El gen define una nueva proteína que acordamos con el grupo japonés de investigación en llamar aprataxina. La función de la aprataxina no es conocida, pero parece ser un mosaico de piezas que comparte similitud con las proteínas conocidas. Estas aproximaciones nos han llevado a especular que la aprataxina está envuelta en la reparación de una de las cadenas del ADN. Si esto fuese correcto, podría haber un eslabón que la relacionase con la ataxia-telangiectasia, la cual es debida a un defecto en la reparación de la doble cadena del ADN.

2 - La ataxia de Friedreich.

La identificación en 1996 del gen defectuoso en la ataxia de Friedreich ha propiciado numerosos trabajos para intentar entender el mecanismo de la enfermedad, la creación de modelos tansgénicos de ratón, y el intento de diseño de distintas terapias más o menos efectivas. La ataxia de Friedreich está causada por una expansión en la repetición del trinucleótido GAA localizada fuera de la región codificadora del gen. Por esta razón, la proteína codificada, llamada frataxina, es de tamaño normal, pero se produce en cantidades muy reducidas debido a la mutación de la expansión. Con un modelo de ratón hemos demostrado que la ausencia total de frataxina es letal durante el desarrollo embrionario. La enfermedad en los pacientes es, por consiguiente, la consecuencia de tener cantidades muy pequeñas de la proteína normal frataxina.

¿Qué sabemos sobre la frataxina y las consecuencias de su ausencia casi completa? La frataxina es una proteína mitocondrial y algunas proteínas mitocondriales son secundariamente defectuosas en los tejidos afectados de los pacientes de ataxia de Friedreich. Estas proteínas contienen hierro en los llamados centros hierro-azufre y muchas de ellas forman parte de la cadena de transporte mitocondrial de electrones, que está involucrada en la función más importante de la mitocondria, es decir: la producción de energía celular (ATP para la célula). Los centros férricos y la coenzyma Q10 son los transportadores directos de electrones en esta cadena. Si un sólo electrón abandona la cadena demasiado pronto y encuentra oxígeno, producirá la formación de O2^.-, llamado ion o anión superóxido, que es un potente tóxico (por su poder oxidante) de las células neuronales. El hierro libre también se sabe que es capaz de producir iones superoxido por el traslado de un electrón al oxígeno. Hoy en día se piensa que las proteínas de hierro-azufre son defectuosas en la ataxia de Friedreich debido a una producción primaria de moléculas oxidantes (también llamadas radicales libres, como el ion superoxido) ( Chantrel-Groussard et al. Hum. Mol. Genet. 2001; 10:2061-2067) en vez de debido a acumulación férrica, como previamente se había sugerido.

Una manera de proteger a las células de las moléculas oxidantes es usar moléculas antioxidantes. El coenzyma Q10, uno de los componentes de la cadena de transporte de los electrones, también puede actuar como un antioxidante de membrana. La idebenona es un análogo del coenzyma Q y puede actuar en dos vías: como soluble y como antioxidante de la membrana, es decir, se cree que es capaz de captar un electrón libre de un radical libre soluble y devolverlo a la cadena de transporte de electrones (las membranas de las mitocondrias). Por esto y otras razones ( Rustin et al. 1999; Lancet 354:477-479), la idebenona fue escogida para un ensayo terapéutico en dos hospitales de París (hospital Necker, Pr. Arnold Munnich, y hospital del la Salpetriere, Pr. Alexis Brice). Hasta ahora, el efecto beneficioso más claro se ha visto en la cardiomiopatía, con una reducción progresiva de la hipertrofia (reducción del espesor de paredes del corazón) visto en la mayoría, pero no en todos los pacientes. Se ha observado también algunas mejoras subjetivas: en la fatiga, la disartria y en los movimientos finos de la mano (al escribir). No se ha observado mejoría en la ataxia (al caminar) ni en la neuropatía periférica. De los resultados preliminares, no es posible demostrar ni tampoco excluir que la idebenona esté bloqueando o reduciendo la velocidad la progresión de éstos últimos dos síntomas. Un grupo independiente ha mostrado que la idebenona reduce el estrés oxidativo en los pacientes de ataxia de Friedreich (Schulz et al., Neurología 2000; 55:1719-1721).

Para conocer mejor los mecanismos de la enfermedad e intentar conseguir resultados concluyentes de los ensayos con medicamentos en humanos (un cuestión importante para la aprobación y comercialización de cualquier fármaco), hemos desarrollado modelos de ratón que de algún modo imitan la enfermedad humana. Pensamos en inducir la mutación en nuestros modelos de ratón después de su desarrollo embrionario para evita la letalidad embrionaria producida por la ausencia completa de frataxina y para restringir la presencia de la mutación a algunos tejidos: a saber, neuronas y músculo (incluido el corazón), con la estrategia llamada "knock-out" (Puccio et al. 2001 Nat. genet. 27,181-186). El "músculo" de los ratones inicialmente se desarrolla con normalidad, pero desarrollan cardiomiopatía y mueren aproximadamente a las 10 semanas de edad. El ratón con la mutación neuronal inducida presenta una mutación en algunos tejidos no neuronales, incluidos corazón, hígado y timo, y, por ello, empiezan a perder peso después del nacimiento y mueren aproximadamente a las 3 semanas de edad. En todos los casos (en colaboración con el laboratorio de Pierre Rustin), hemos encontrado deficiencia en la proteína hierro-azufre en paralelo a la aparición de la enfermedad en los tejidos afectados, como ocurre en la enfermedad humana. Sin embargo, no se ha visto ni depósitos ni acumulación férrica en el ratón "neuronal" (probablemente porque mueren demasiado pronto) y sólo se ha visto en el corazón del ratón "muscular" después del inicio de la cardiomiopatía y después de la aparición de deficiencias en la proteína hierro-azufre. Esto nos da otro argumento para sugerir que la ataxia de Friedreich está causada inicialmente por una producción de radicales libres que, a su vez, causarían deficiencias de proteína hierro-azufre y producirían una acumulación férrica intramitocondrial (liberada por los centros hierro-azufre defectuosos). Si esto fuera correcto, este conocimiento refuerza la razón de usar antioxidantes como tratamiento dirigido a los estadios tempranos de la ataxia de Friedreich.

Nosotros hemos empezado a probar la idebenona en nuestros "ratones mutantes cardíacos" en tres dosis diferentes. De hecho, hemos encontrado un aumento estadístico significativo del 10 por ciento en la supervivencia con la dosis más alta (90 mg/kg). Estos resultados indican que la idebenona es protectora de la deficiencia de frataxina y probablemente actúe en los estadios tempranos de la patogénesis. Planeamos probar la idebenona ahora en un nuevo modelo de ratón "sólo- neuronal" lentamente progresivo, modelo que hemos desarrollado recientemente en el laboratorio. También planeamos probar otros compuestos antioxidantes adicionales en el "modelo cardíaco". Los resultados a obtener, teniendo en cuenta que la idebenona ha obtenido recientemente el reconocimiento de medicamento huérfano a nivel europeo, deben ayudar a acelerar la consecución de una autorización en el mercado farmacéutico para el uso de la idebenona en la terapia para la ataxia de Friedreich.