TERAPIAS PARA LA ATAXIA DE FRIEDREICH. Por la Dra. Jane L Bradley, el Prof Anthony HV Schapira, y el Dr. J Mark Cooper. Del Royal Free & University College Medical School, de Londres. (Boletín de Euro-Ataxia, (año 2002). Traducción de Abner Chamson.

El trasfondo de las cuestiones genéticas y los mecanismos involucrados en la Ataxia de Friedreich (FRDA), han sido cubiertos en el anterior artículo de este mismo boletín por el Dr. Rustin, y no necesitamos volver a adentrarnos en ellos. Desearíamos delinear someramente el panorama en el punto de potenciales tratamientos en pacientes de Ataxia de Friedreich y describir los resultados obtenidos hasta la fecha en ensayos clínicos con un combinado de vitamina E con coenzima Q10.

Posibles terapias para afectados de ataxia de Friedreich:

La intervención terapéutica en pacientes de Ataxia de Friedreich puede tener lugar a distintos niveles. En primer lugar, están las terapias asociadas a tratamientos sintomáticos de la enfermedad. La Ataxia de Friedreich está asociada a diversos síntomas cardiológicos, diabetes, problemas esqueléticos, dificultades al tragar, del habla, movilidad y coordinación. Es importante que estos problemas sean atendidos y, cuando sea adecuado, tratados con medicamentos, cirugía, fisioterapia, etc. Es particularmente importante que en los pacientes se lleven a cabo, regularmente, diversos estudios cardiológicos. En segundo lugar, al comenzar a comprender lo que falla en la Ataxia de Friedreich en el plano molecular, podemos empezar a tratar la enfermedad con más eficacia. Desde el descubrimiento del defecto génico en la Ataxia de Friedreich, hemos avanzado un largo trecho en cuanto a lo que hoy conocemos sobre los efectos de esta anomalía genética. Sabemos que el gen afectado en la Ataxia de Friedreich es el responsable de la producción de una proteína conocida como frataxina, que se halla en todas las células del cuerpo. También sabemos que la anormalidad genética en pacientes de Ataxia de Friedreich resulta en niveles disminuidos de esta proteína.

En consecuencia, necesitamos comprender qué hace normalmente esta proteína (su función primaria) y qué ocurre cuando se pierde esta función y si esto puede traer aparejados problemas adicionales (efectos secundarios). Si se pudiera restituir esta función primaria de la frataxina, se estaría atacando la causa primaria de la enfermedad. No obstante, los efectos secundarios asociados a la carencia de frataxina podrían contribuir también a la progresión de la enfermedad y ser tratables mediante terapia.

¿Qué creemos actualmente que falla en la Ataxia de Friedreich?:

Dado que la frataxina se halla localizada en la mitocondria, conocida como "planta energética" de la célula, gran parte del trabajo de investigación está centrado en averiguar qué pasa en la mitocondria en afectados de Ataxia de Friedreich. Normalmente, la mitocondria produce la mayor parte de la energía requerida para el funcionamiento normal de la célula (las células que necesitan mayor cantidad de energía, como músculos, corazón y células cerebrales, poseen más mitocondria). En las células de pacientes de Ataxia de Friedreich es evidente que existe un problema con la producción de energía.

Además, se acumula hierro en la mitocondria y existe evidencia de un incremento en el daño causado por radicales libres. Se cree que todos estos cambios son efectos secundarios de la carencia de la proteína denominada frataxina. Actualmente, se piensa que la frataxina tiene gran participación, bien sea en permitir que el hierro esté disponible para reacciones específicas dentro de la mitocondria, por ejemplo fabricar proteínas que requieran hierro para su funcionamiento normal (también llamadas proteínas hierro-azufre), o bien como antioxidante protector de la mitocondria del daño inducido por radicales libres generados como producto secundario de su normal funcionamiento.

Terapias: evaluación de beneficios:

La Ataxia de Friedreich es una enfermedad que progresa lentamente y puede afectar a varias partes del cuerpo, incluidos nervios, espina dorsal, corazón, músculos, vista y habla... Para determinar si una nueva terapia posee influencia sobre alguno de estos síntomas, es importante saber cómo evolucionan tales síntomas con el tiempo, qué diferencias podemos hallar entre distintos pacientes, y qué factores pueden influir en la evolución. Este tipo de información ya ha comenzando a ser recopilada y estudiada, con lo que nuestra comprensión de estos procesos está mejorando.

Además de la evaluación de los síntomas clínicos, para obtener mejores evidencias de cómo podrían estar funcionando las terapias, es posible realizar en los pacientes cierto número de mediciones clínicas y científicas (biomarcadores). Hasta la fecha, los biomarcadores en la Ataxia de Friedreich han sido utilizados para cuantificar el grado de espesamiento de las paredes del corazón (hipertrofia cardíaca - ecocardiografía), la energía generada por el corazón o los músculos esqueléticos (espectrografía de resonancia magnética mediante isótopo 31 de fósforo - 31P MRS), o marcadores de daño por radicales libres.

Además de usar estas mediciones, creemos que también es importante identificar la forma en que la Ataxia de Friedreich afecta a la vida cotidiana de cada paciente y obtener la propia percepción sobre su discapacidad. Para esto requerimos el rellenado de un cuestionario hecho a medida para afectados de Ataxia de Friedreich y estamos en proceso de desarrollar y probar otro. Proponemos el uso regular de esta encuesta a fin de identificar la evolución de la enfermedad en una amplia gama de pacientes para que luego, comparando, ayude a determinar la forma en que la terapia influye en la progresión de la enfermedad.

Terapias: ¿Cómo reemplazar la función primaria de la frataxina?:

La Ataxia de Friedreich es causada por una carencia de la proteína llamada frataxina. Consecuentemente, la terapia ideal involucraría el restablecimiento de los niveles de frataxina en todas las células. La mutación genética en pacientes de Ataxia de Friedreich resulta en moléculas plegadas bloqueando la producción de frataxina. Esto sugiere la posibilidad de hallar medicamentos que pudieran interferir con esas estructuras plegadas mejorando la producción de frataxina en el paciente.

Una estrategia alternativa sería usar la terapia génica para agregar una nueva copia funcional del gen de la frataxina. Dado que la mayor parte de las células del cuerpo necesitan la frataxina, sería necesario que esta nueva copia se difundiera ampliamente entre las células del cuerpo. Antes de que esto se convierta en una posibilidad para la Ataxia de Friedreich deben ser superados varios problemas generales relacionados con la terapia génica (también aplicables a otras enfermedades). Dichas terapias se encuentran aún bastante lejos de hacerse realidad, pero podrían ofrecer beneficios significativos a largo plazo.

Terapias: Apuntando a los efectos secundarios. ¿Qué terapias y por qué?:

En afectados por Ataxia de Friedreich existen numerosas evidencias indicando un aumento del perjuicio por radicales libres (daño oxidativo), una disminución en la generación de energía y un incremento en la acumulación férrica mitocondrial. Aunque estas anomalías parecen ser consecuencia secundaria de la carencia de frataxina, sin duda contribuyen al deterioro de los tejidos orgánicos y a la progresión de la enfermedad. Se puede combatir estos efectos usando antioxidantes, mejorando la energía mitocondrial, y aplicando terapias de quelación férrica, que podrían mejorar el funcionamiento de varias células, estabilizando el progreso clínico de la enfermedad y posiblemente dando lugar a pequeñas mejoras (ver figura 1).

Terapia Antioxidante:

Los afectados de Ataxia de Friedreich han sido tratados con diversos antioxidantes, entre ellos: idebenona, coenzima Q10, y vitamina E. También anecdóticos informes sobre el uso de NAC (N-acelteyscine) sugieren algún beneficio.

La idebenona es una versión modificada de la coenzima Q10, es tolerada bien en humanos, atraviesa la barrera sangre/cerebro, es indicada como un antioxidante relativamente bueno, y ha sido usada en varias enfermedades con ciertos beneficios. El efecto de la idebenona sobre la hipertrofia cardíaca en pacientes de Ataxia de Friedreich ha sido cuantificado mediante ecocardiografía y ha sido descrito en el anterior artículo de este mismo boletín por el Dr. Rustin.

Terapia combinada de vitamina E y coenzima Q10:

La vitamina E es un antioxidante natural que se encuentra a lo largo del cuerpo en todas las membranas celulares, pero predominantemente en las membranas mitocondriales protegiéndolas del daño por radicales libres. Se obtiene de la dieta: los aceites vegetales y las frutas secas son fuentes particularmente ricas en esta vitamina. Los potenciales beneficios de la vitamina E en afectados de Ataxia de Friedreich se refuerzan con la observación de que existe una enfermedad causada por deficiencia de vitamina E (AVEV) con síntomas clínicos muy similares a los de Friedreich. La vitamina E ha sido administrada a altas dosis en adultos (hasta 1500-2100 UI por día) con pocos efectos colaterales [referencia 1], notándose un incremento de vitamina E en varios tejidos, incluido el cerebro, músculo y corazón. Ha sido utilizada, con distintos grados de éxito, para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedad de Parkinson, y diversas formas de cáncer.

La coenzima Q10 (CoQ10) se halla de forma natural en las células, actuando tanto como antioxidante y como parte del sistema generador de energía en la mitocondria. En consecuencia, no sólo actúa protegiendo a la célula del daño causado por radicales libres, sino también incrementando la capacidad de la mitocondria para sintetizar energía para la célula. Una dieta normal puede aportar hasta 5mg diarios (el aceite de soja, la carne,. y el pescado, son alimentos particularmente ricos en esta coenzima), aunque dosis mucho más elevadas por períodos prolongados no han dado lugar a ningún efecto colateral de consideración [referencia 2]. La CoQ10 se absorbe directamente en la sangre, el cerebro y el hígado y podría interactuar positivamente con la vitamina E, sugiriendo que pudiera ser más beneficioso si ambas se combinaran simultáneamente en la terapia. En consecuencia CoQ10 no sólo podría proteger a las células del daño de radicales libres, sino también mejorar la provisión de energía en pacientes de Ataxia de Friedreich.

Usando la técnica conocida como 31P MRS, en colaboración con la unidad de resonancia magnética del Hospital John Radcliffe de Oxford, hemos mostrado claramente que la energía producida tanto por el corazón como por los músculos esqueléticos está reducida en los afectados por Ataxia de Friedreich. Esto concuerda con la idea de que la carencia de frataxina en la "planta energética" de la célula (mitocondria) influye en su capacidad de producir energía y, por lo tanto, afecta al normal funcionamiento de estos organismos, dando lugar a los síntomas clínicos.

Para determinar si tenía impacto sobre los síntomas clínicos, problemas cardíacos y energía producida por el músculo cardíaco y esquelético, durante 3 años, en 10 pacientes de Ataxia de Friedreich hemos administrado una terapia combinada de antioxidantes intentando mejorar, a la vez, la producción de energía, involucrando altas dosis de un combinado de vitamina E (2100 UI/día en adultos) y coQ10 (400mg/día en adultos).

Después de sólo 6 meses de terapia, la energía producida por los músculos cardíaco y esqueléticos ha mejorado notablemente [referencia 3] y estas mejoras se han mantenido durante los tres años de terapia. Los datos provisionales del seguimiento de este estudio han revelado que los parámetros clínicos se habían estabilizado en 8 de cada 10 pacientes y que el funcionamiento cardíaco había mejorado. Estos datos son extremadamente alentadores, sin embargo, la falta de un grupo placebo (a doble ciego) ha dificultado la interpretación de los resultados, ya que no se sabe qué evolución habrían tenido los pacientes en ausencia de la terapia. En consecuencia, hemos comenzado un nuevo estudio sobre una muestra más amplia, de dos años de duración, controlado a doble ciego mediante grupo placebo, a fin de evaluar esta terapia bajo criterios científicos más rigurosos.

Terapia de quelación férrica:

Se ha observado acumulación férrica en las mitocondria en los pacientes de Ataxia de Friedreich, lo cual puede favorecer la generación de los, potencialmente peligrosos, radicales libres. En consecuencia, eliminar o "secuestrar" este hierro mediante terapia de quelación férrica pudiera traer beneficios clínicos. Este enfoque ha resultado sido con éxito en un modelo de la enfermedad, en la bacteria de la levadura. Sin embargo, las técnicas estándar de terapia de quelación férrica no han mostrado capacidad para reducir el nivel de hierro en las mitocondrias. Un problema adicional es el hecho de que los afectados de Ataxia de Friedrich poseen niveles normales de hierro en sangre, y el hierro es requerido por el cuerpo para varias funciones importantes. Si la quelación férrica redujera los niveles generales de hierro, entonces esto daría lugar a problemas adicionales. Hasta la fecha, no se ha publicado ningún informe sobre quelación férrica en Ataxia de Friedreich. El desarrollo de nuevos quelantes férricos capaces de actuar específicamente sobre el hierro mitocondrial, podría resultar un mejor enfoque.

Terapia concentrada sobre las mitocondrias:

En la Ataxia de Friedreich el problema primario está localizado en la mitocondria y, por lo tanto, sería de esperar que una terapia que apunte específicamente a la mitocondria fuera bastante eficaz. Podría mejorarse su efectividad modificando químicamente los agentes terapéuticos de modo que concentren su acción específicamente sobre la mitocondria. Este enfoque fue usado en el laboratorio para la vitamina E resultando en un incremento de hasta 80 veces en el contenido de vitamina E mitocondrial. Tales compuestos aún no han sido usados en pacientes, pero podrían mostrarse particularmente beneficiosos en la Ataxia de Friedreich..

Conclusión:

Varios de los síntomas asociados a la Ataxia de Friedreich pueden ser tratados mediante medicamentos, y es necesario que los pacientes sean controlados regularmente por los médicos clínicos adecuados. Los avances en nuestra comprensión sobre los mecanismos subyacentes de la enfermedad permiten el uso de medicamentos establecidos como terapias potenciales, en particular, tratamientos antioxidantes. Las mejoras en nuestra comprensión respecto al progreso de la enfermedad en diferentes pacientes y qué factores influyen en el avance, así como la puesta en marcha de mejores métodos para evaluar las distintas discapacidades asociadas a la Ataxia de Friedreich, permiten una mejor evaluación de los ensayos de terapias. Juzgar terapias que modifiquen una enfermedad de progresión relativamente lenta, como ésta, para que cualquier cambio observado se muestre consistente, requiere períodos largos de tratamiento (mayores de 2 años).

Los hallazgos de nuestro ensayo combinando CoQ10 y vitamina E son sumamente alentadores. Mostraron claramente que se lograba un rápido y sostenido incremento en los niveles de energía generados en el corazón hasta alcanzar niveles casi normales. Las mejoras en la generación de energía en el músculo esquelético son similares a las anteriores, aunque algo menos notables. Clínicamente, hemos podido demostrar una mejoría del funcionamiento del corazón después de 3 años de terapia, aunque no ha habido mejoras consistentes respecto al grosor de las paredes del órgano cardiaco. Los síntomas clínicos generales fueron evaluados y, tras los 3 años de ensayos, los valores obtenidos han sido mejores que los anteriores en 8 de 10 pacientes, sugiriendo que la terapia modificaba la evolución normal de la enfermedad. Tendremos una evaluación más detallada acerca de la influencia de esta terapia sobre la evolución clínica de la enfermedad cuando podamos analizar los resultados del ensayo de 2 años de duración, en 50 pacientes, controlado a doble ciego mediante un grupo placebo.

Reconocimientos:

Esta investigación ha sido financiada por la Lotería Nacional del Reino Unido y Ataxia UK, y apoyada por Pharma Nord.

Referencias:

1- NIH Clinical Centre Facts. "Sobre suplementos dietarios: Vitamina E".

2- Langsjoen H; Langsjoen P; Langsjoen P; Willis R; Folkers K. "Utilidad de la coenzima Q10 en cardiología clínica: un estudio a largo plazo". University of Texas Medical Branch, Galveston 77551, USA. Mol Aspects Med (ENGLAND) 1994, 15 Suppl ps165-75.

3- Lodi R, Rajagopalan B, Hart PE, Blamire AM, Crilley JG, Bradley JL, Manners D, Taylor DJ, Styles P Schapira AHV & Cooper JM. "Mejoras bioenergética in vivo en músculos cardíaco y esqueléticos mediante tratamientos antioxidantes en pacientes afectados de Ataxia de Friedreich" . Annals Neurol. (2001) 49; 590-596.